Los Mercedes-AMG E 43 4MATIC, 63 4MATIC+ y 63 S 4MATIC+ son las variantes de altas prestaciones del Clase E 2016. Sus potencias son 401, 571 y 612 caballos respectivamente.
Los tres tienen motores de gasolina. De 3,0 litros y seis cilindros el «43» y de 4,0 litros y ocho cilindros los que tienen denominación «63». Estos últimos tienen una función que puede desactivar cuatro cilindros para ahorrar combustible. En todo, la caja de cambios es automática y la tracción en las cuatro ruedas.
El E43 4 MATIC ya está en venta con carrocería de cuatro puertas (Berlina) y su precio es 88 350 euros. A finales de año llegará con carrocería de tipo familiar (Estate). Puede acelerar desde 0 hasta 100 km/h en 4,6 segundos y su velocidad máxima es 250 km/h. Actualmente, no hay ningún BMW Serie 5 o Audi A6 que tenga una potencia parecida; o tienen más o tienen menos. El modelo más parecido de BMW es el 550i xDrive que tiene 449 caballos. En Audi, el S6 de 450 CV. A pesar de la desventaja de potencia del Mercedes-Benz, las prestaciones son parecidas a las de los dos rivales mencionados, quizá debido a que es el más ligero.
Las versiones más potentes 63 4MATIC+ y 63 S 4MATIC+ llegarán en marzo de 2017 con carrocería de cuatro puertas. Pueden acelerar desde parado hasta 100 km/h en 3,5 y 3,4 segundos respectivamente. La velocidad máxima también está limitada a 250 km/h en ambos casos, pero puede llegar a 300 km/h opcionalmente. El BMW M5, de 560 caballos y tracción en las ruedas traseras, acelera menos y consume más carburante. El Audi RS6, que se puede elegir con 560 y 605 caballos de potencia, tiene en común con los Mercedes-Benz que la tracción es en las cuatro ruedas, pero solo está disponible con carrocería familiar. Según datos oficiales, su capacidad de aceleración, aunque mejor que la del BMW M5, no es tan buena como la de los Mercedes-Benz.
Hay dos tipos de tracción total. Una para la versión de 401 caballos y otra para las de 571 y 612 caballos. Se diferencian, entre otras cosas, por la capacidad que tiene el sistema para distribuir la fuerza del motor entre los dos ejes. También hay dos tipos de cajas de cambios, aunque ambas son de nueve velocidades.
Las versiones «63» se reconocen a la vista por una serie de detalles de diseño (como la parrilla, el capó —que tiene cuatro nervaduras longitudinales en lugar de dos— o porque la carrocería es 17 mm más ancha). Las ruedas son diferentes en cada coche: los E 43 4MATIC y el 63 4MATIC tienen de serie unas de 19 pulgadas (aunque con neumáticos de distinta anchura; mayores para el más potente) y el 63 4MATIC+ unas de 20 pulgadas.
A los modos de conducción Comfort, Sport, Sport Plus e Individual presentes en el E 43 4MATIC y E 63 4MATIC+ (que afectan a la respuesta del motor, de la caja de cambios, de la dirección, de la suspensión y al funcionamiento del control de estabilidad), la versión de 612 caballos tiene una función denominada Race, prevista para derrapar (desactiva el control de estabilidad y el sistema de tracción total pasa la fuerza del motor a las ruedas posteriores).